史无前例，4篇文章（影响因子总和达到320）同时推出肺癌领域的最新进展，推动该领域的跨越式发展

iNature：肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，每年约有160万人死亡。大约85％的患者有一组统称为NSCLC的组织学亚型，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的亚型。由于肺癌突变多样性，进行根治性的治疗非常的困难。近期，有4篇文章对于肺癌（尤其是非小细胞癌）的治疗及相关的机制做出了突出性的贡献。这4篇文章分别是：耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响；JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高，由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道；美国纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗；美国德克萨斯大学西南医学中心White等研究组合作在Cell发表了题为“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究论文，该论文采用了化学优先发现模式，从头确定与可靠的患者选择假设相关的药物靶标。

肺癌背景介绍

肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，每年约有160万人死亡。大约85％的患者有一组统称为NSCLC的组织学亚型，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的亚型。肺癌最常见的病因是吸烟，占美国和其他吸烟常见国家80％以上的病例。不吸烟者中的肺癌在女性和东亚地区更常见，并且与环境暴露有关，包括二手烟，污染和职业致癌物，以及遗传易感性。

根除全部烟草相关产品的使用是全球抗癌斗争的一个关键目标，需要采取综合措施。一级预防工作包括通过提供有效的尼古丁递送来针对尼古丁成瘾，例如通过电子烟。其他战略包括使用伐尼克兰的烟碱受体的部分激动剂，咨询和其他社会经济方法，包括税收，广告和立法措施，如降低香烟中的尼古丁量无成瘾性水平。尽管最好的意图，使用电子香烟促进戒烟仍然未经证实和争议，因为他们担心他们可能会促使新人开始使用吸烟装置，而这些吸烟装置具有未知的长期后果。

1.The biology and management of non-small cell lung cancer

在过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大进展，增加了我们对肿瘤进展的疾病生物学和机制的理解，并推进了早期检测和多模式护理。 小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的使用已经在选定的患者中产生了前所未有的生存益处。 然而，NSCLC的总体治愈率和存活率仍然很低，特别是在转移性疾病中。 因此，需要对新药和联合治疗进行持续研究，以扩大临床获益，扩大患者群体范围，并改善非小细胞肺癌的预后。基于此，2018年1月25日，耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。

虽然烟草是防治肺癌的重要组成部分，但烟草预防策略还不足以赢得这场战争。越来越复杂的治疗方法需要有意义地改善患者的临床结果。随着各种靶向治疗的出现以及免疫治疗在一些晚期非小细胞肺癌患者群体中的有效应用，过去20年来，这一领域取得了巨大的进展。

然而，仍然存在主要挑战，包括识别新的驱动基因，改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好地理解抵抗靶向治疗的机制以允许它们被预防或克服，以及需要更好的预测因子对免疫疗法的反应，新药和合理设计的药物联合疗法。在本综述中，耶鲁医学院Chris Boshoff等人概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/nature25183

2.“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”及“Immune checkpoint inhibitors are superior to docetaxel as second‐line therapy for patients with non‐small cell lung carcinoma”

2018年2月，JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高。在用于晚期非小细胞肺癌的二线检查点抑制剂治疗中，EGFR突变状态可以帮助患者选择，设计和解释未来试验和经济分析。由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道。

一项新的研究证实了选择免疫检查点抑制剂与多西紫杉醇化疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗时表皮生长因子受体（EGFR）突变状态的价值。荟萃分析包括5项临床试验的数据，累计总数为3025例晚期非小细胞肺癌患者（JAMA Oncol。2018; 4：210-216）。

阻断免疫细胞上的免疫检查点分子程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）之间相互作用的单克隆抗体,已经成为几种癌症的重要免疫疗法。尽管这些免疫检查点抑制剂已成为晚期NSCLC患者挽救治疗的新标准，但关于肿瘤PD-L1超表达的临床和分子预测因子的价值信息有限。 “这就是为什么我们认为这项研究开创了新领域”，主要作者Chee Khoon Lee说【澳大利亚新南威尔士悉尼大学国家卫生与医学研究委员会临床试验中心的MBBS（荣誉）博士】

“我们的研究证实了一些先前的观察结果，揭示了一些神话，并确定了新的研究领域，”李博士说。 “对这5项进行良好的随机试验的荟萃分析汇集了3000多名患者数据，有助于解决这些重要问题，并对临床实践产生直接影响，并有助于指导未来的研究方向。”

该研究主要有3个发现：

• 与多西紫杉醇相比，检查点抑制剂可延长晚期NSCLC患者二线及以后治疗方案的总生存期。

• EGFR突变肿瘤患者的生存率没有显著增加。 只有在尝试过所有其他有效疗法后，才应该考虑检查点抑制剂。

• 吸烟状况似乎对这两种疗法的相对疗效影响很小。

李博士解释说，这项研究对未来的研究具有重要意义。例如，先前的研究发现EGFR和KRAS突变状态与肿瘤浸润淋巴细胞的差异相关，并且该信息连同当前研究的结果可能有助于指导新疗法的开发和个性化的新策略治疗决定。

除了用作二线治疗外，Ramalingam博士还指出，检查点抑制剂已成为肺癌高PD-L1表达（超过50％）患者的一线治疗药物，美国食品和药物管理局美国政府还批准将化疗加检查点抑制剂联合用作晚期非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。然而，Ramalingam博士说，已知可治疗突变的患者，如EGFR，ALK和ROS1不适用于一线免疫治疗;相反，“他们得到有针对性的治疗。”

Lee博士表示，总体而言，检查点抑制剂可能对某些患者有益。他说：“仍然需要进行持续的研究，哪些患者将从这类药物中获益最多。” “PD-L1测试仍然存在争议，但是迄今为止我们拥有的最好的生物标志物。”

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2666760?redirect=true

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21423

3.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer

2018年4月16日，纽约纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗。这是在肺癌有效治疗研究上的重大突破。

对于缺乏靶向突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，一线疗法是以铂为基础的化疗。 在程序性死亡配体1（PD-L1）为50％或更高的患者中，pembrolizumab已取代细胞毒性化疗作为首选治疗。在第二阶段试验中，pembrolizumab加入化疗可以显著提高化疗的反应率和延长无进展生存期的疗程。

在这项双盲3期临床试验中，我们随机分配了616例转移性非鳞状NSCLC患者（未接受过既往接受过培美曲塞治疗的转移性疾病的EGFR或ALK基因突变患者）药物加上200mg pembrolizumab或安慰剂，每3周服用一次，共4个周期；然后是pembrolizumab或安慰剂，加培美曲塞维持治疗，共35个周期。在验证了疾病状况的安慰剂组合组中允许与pembrolizumab单药治疗进行交叉。主要终点是总生存期和无进展生存期，通过双盲，独立的中心影像学评估进行评估。

原文链接：

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005?query=featured_home

4.Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer

2018年4月20日，美国德克萨斯大学西南医学中心White等研究组合作在Cell发表了题为“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究论文，该论文采用了化学优先发现模式，从头确定与可靠的患者选择假设相关的药物靶标。这种方法导致了171个化学 - 遗传关联的划定，揭示了与缺乏有效治疗的患者群体中存在的一系列癌基因型相对应的机械脆弱性。在KRAS / KEAP1双重突变体中，对于TTC21B突变体中的纤维发生和GLUT8依赖性丝氨酸生物合成的化学上可寻址的成瘾是突出的例子。这些观察结果表明癌症的复杂分子病因学中有很多可行的机会。这对于癌症的精准治疗提供了无限的参考意义。

癌症治疗的未来在于医学个性化，其中每个患者的治疗方案都是针对其肿瘤的遗传多样性而制定的。要实现这一目标需要一个“治疗性三联征”，其中与反应生物标志物紧密相关的适当的特异性干预目标联系起来以实现这些目标。到目前为止，这在包含可药用致癌驱动因素的疾病中已被最好地实现。

然而，许多更普遍和最致命的癌症没有出现这种机会。非小细胞肺癌（NSCLC）是美国癌症相关死亡的主要原因，是一种高度异质性疾病。这种疾病异质性的临床相关因素是与单个NSCLC肿瘤相关的分子病因学的多样性。具体而言，在肺癌基因组图谱（TCGA）中，肺鳞状癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）代表第二和第三高度突变的组织亚型，具有约250突变/肿瘤的平均非同义突变负荷。这大大增加了理解支撑患者疾病的分子驱动因素的挑战，这些知识通常是假设驱动的新治疗方法设计的起点。然而，巨大的突变负担也增加了非小细胞肺癌含有在正常细胞中未发现的可能在治疗上被利用的脆弱性的可能性。问题是如何识别和参与这些漏洞。在这里，我们采用化学驱动的从头发现策略，针对临床前治疗三联征的同步输送进行量身定制。

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30308-8

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